Odcinek między Watykanem a Santa Maria Maggiore ma pieszo około 4-5 km i prowadzi przez historyczne centrum. Z Placu św. Piotra pielgrzym idzie Via della Conciliazione w stronę Zamku Świętego Anioła i przekracza Tyber mostem Ponte Sant'Angelo, dawną drogą pielgrzymów do grobu Piotra. Dalej trasa może prowadzić przez okolice Piazza Navona i Panteonu, a następnie pod górę ku wzgórzu Eskwilin, na którym stoi bazylika Matki Bożej. Ulice centrum są brukowane i zatłoczone, a na niektórych odcinkach trzeba uważać na ruch skuterów, dlatego wygodne obuwie jest ważniejsze niż tempo. Po drodze można uzupełnić wodę w miejskich fontannach z pitną wodą, tzw. nasoni. Kto chce oszczędzić siły, może przejechać ten fragment metrem lub autobusem; bliską stacją jest Termini. Odcinek nie ma charakteru szlaku oznakowanego, więc warto mieć mapę w telefonie lub papierową.